مسیر بیوسنتزی اکتینوپیریدازون رونمایی شد که کلید مرحله سنتز را آشکار می کند.
ترکیبات حلقوی حاوی پیوند نیتروژن-نیتروژن مانند پیرازول، تریازول، پیریدازین و بسیاری دیگر، بلوک‌های سازنده حیاتی برای انواع ترکیبات دارویی، طبیعی و مصنوعی هستند. بیوسنتز برخی از این ترکیبات به تشکیل پیوندهای تک نیتروژن-نیتروژن (N-N) بین اسیدهای آمینه بستگی دارد. با این حال، مکانیسم هایی که توسط آن تنوع ترکیبات امکان پذیر است، به خوبی درک نشده است.
دکتر کنیچی ماتسودا و پروفسور توشیوکی واکیموتو در دانشگاه هوکایدو، تیمی را رهبری کردند تا مسیر بیوسنتزی اکتینوپیریدازینون، یک ترکیب حلقوی حاوی پیوند N-N را که داربست مهمی برای داروهای مصنوعی است، توضیح دهند. یافته های آنها در مجله Angewandte Chemie International Edition منتشر شد .
واکیموتو توضیح می‌دهد: «اکتینوپیریدازینون توسط Streptomyces ، جنس باکتری که منبع اکثر آنتی‌بیوتیک‌های طبیعی است، تولید می‌شود . این اولین ترکیب طبیعی است که دارای حلقه دی هیدروپیریدازینون است. این حلقه همچنین به عنوان “هسته شگفت انگیز” شناخته می شود، زیرا به طور گسترده به عنوان پیش ساز طیف گسترده ای از داروها مورد مطالعه قرار گرفته است.
در کار قبلی، این تیم از بیوانفورماتیک برای شناسایی گروهی از توالی‌های ژنی استفاده کرد که به طور بالقوه در بیوسنتز محصولات طبیعی حاوی پیوندهای N-N نقش دارند و از این توالی‌های ژنوم، دسته جدیدی از ترکیبات به نام اکتینوپیرادیزون‌ها را کشف کردند. با یک سری آزمایشات ژنتیکی و بیوشیمیایی، آنها همچنین توانستند اولین گام های این مسیر را آشکار کنند. در این مطالعه، آنها بر درک چگونگی تشکیل حلقه دی هیدروپیریدازون تمرکز کردند.
خوشه ژنی یک خوشه ژن بیوسنتزی مرتبط با سنتز اکتینوپیرادیزون است. این شامل 17 ژن بالقوه است. مطالعات حذفی نشان داد که ده مورد از اینها – apy1 ، apy2 ، apy3 ، apy4 ، apy6 ، apy8 ، apy9، apy10، apy11 و apy13 – برای سنتز اکتینوپیرادیزون ضروری بودند. تجزیه و تحلیل های بیوشیمیایی ناک اوت ها به تیم اجازه داد تا استنباط کنند که Apy3، یک سنتتاز/لیگاز وابسته به AMP، Apy4، یک هیدرولاز سرین و Apy6، یک همجوشی پروتئین حامل با رودان، پروتئین های کلیدی مسئول تشکیل حلقه دی هیدروپیریدازون هستند.
Apy6 به عنوان یک مولکول حامل عمل می کند. و Apy3 ترکیب میانی را روی Apy6 بارگذاری می‌کند، ماتسودا توضیح می‌دهد. سپس Apy4 حذف یک گروه استیل (-COCH 3 ) را کاتالیز می کند. مولکول حاصل ناپایدار است و به طور خود به خود واکنش نشان می دهد تا یک حلقه دی هیدروپیریدازون تشکیل دهد. بارزترین ویژگی بیوسنتز اکتینوپیریدازون، ماشین آلات بی‌سابقه‌ای با واسطه پروتئین حامل برای تشکیل دی هیدروپیریدازینون است.
ماتسودا گفت که این مطالعه اولین توصیف از مسیر بیوسنتزی برای اکتینوپیرادیزون است و تنها دومین مطالعه ای است که بیوسنتز وابسته به آنزیم ساختار حلقه حاوی پیوند N-N را گزارش می کند. اولین چنین ترکیبی اسید پیپرازیک است که مسیرهای بیوسنتزی آن کاملاً نامرتبط است. از این رو، این مطالعه همچنین نشان داده است که مسیرهای بیوسنتزی ترکیبات حلقوی حاوی پیوند N-N بسیار متنوع است.
– این بیانیه مطبوعاتی در ابتدا در وب سایت دانشگاه هوکایدو منتشر شد