داروسازی

یک آنتی بیوتیک مصنوعی ممکن است به مقابله با پاتوژن های مقاوم به دارو کمک کند

a-synthetic-antibiotic-may-help-turn-the-tide-against-drug-resistant-pathogens-m

این ترکیب که سیلاژیسین نام دارد، از مکانیسم جدیدی برای حمله به MRSA و سایر پاتوژن ها استفاده می کند

به نظر می رسد یک آنتی بیوتیک جدید که در دانشگاه راکفلر سنتز شده و از مدل های کامپیوتری محصولات ژن باکتریایی گرفته شده است، حتی باکتری های مقاوم به دارو را نیز خنثی می کند. بر اساس مطالعه ای که در Science منتشر شده است، ترکیبی که سیلاژیسین نام دارد، به خوبی روی موش ها کار می کند و از مکانیسم جدیدی برای حمله به MRSA، C. diff و چندین پاتوژن کشنده دیگر استفاده می کند. استفاده می کند.

نتایج نشان می دهد که نسل جدیدی از آنتی بیوتیک ها را می توان از مدل های محاسباتی مشتق کرد. شان اف. بردی از راکفلر می گوید: «این فقط یک مولکول جدید جالب نیست، بلکه اعتباری است از رویکردی جدید برای کشف دارو. این مطالعه نمونه‌ای از زیست‌شناسی محاسباتی، توالی‌یابی ژنتیکی و شیمی مصنوعی است که با هم ترکیب می‌شوند تا اسرار تکامل باکتری‌ها را آشکار کنند.»

عمل بر روی ادوار جنگ باکتریایی

باکتری ها میلیاردها سال را صرف توسعه روش های منحصر به فرد برای کشتن یکدیگر کرده اند، بنابراین شاید تعجب آور نباشد که بسیاری از قوی ترین آنتی بیوتیک های ما از خود باکتری ها مشتق شده اند. به استثنای پنی سیلین و چند نمونه برجسته دیگر که از قارچ ها به دست می آیند، بیشتر آنتی بیوتیک ها ابتدا توسط باکتری ها برای مبارزه با باکتری های دیگر مورد استفاده قرار گرفتند.

برادی، پروفسور اونین و رئیس آزمایشگاه مولکول‌های کوچک رمزگذاری شده ژنتیکی، می‌گوید: «سال‌های تکامل به باکتری‌ها راه‌های منحصربه‌فردی برای درگیر شدن در جنگ و کشتن باکتری‌های دیگر داده است، بدون اینکه دشمنانشان مقاومت کنند. کشف داروی آنتی بیوتیک زمانی عمدتاً شامل رشد استرپتومایس ها یا باسیلوس توسط دانشمندان در آزمایشگاه و کشف اسرار آنها برای درمان بیماری های انسانی بود.

اما با افزایش باکتری‌های مقاوم به آنتی‌بیوتیک، نیاز فوری به ترکیبات فعال جدید احساس می‌شود و ممکن است تعداد باکتری‌هایی که به راحتی قابل بهره‌برداری هستند، تمام شود. با این حال، تعداد بی‌شماری از آنتی‌بیوتیک‌ها احتمالاً در ژنوم باکتری‌های سرسخت پنهان هستند که مطالعه آنها در آزمایشگاه دشوار یا غیرممکن است. برادی می‌گوید: بسیاری از آنتی‌بیوتیک‌ها از باکتری‌ها می‌آیند، اما بیشتر باکتری‌ها را نمی‌توان در آزمایشگاه رشد داد. نتیجه این است که ما احتمالاً اکثر آنتی‌بیوتیک‌ها را از دست می‌دهیم».

یک روش جایگزین که در پانزده سال گذشته توسط آزمایشگاه برادی حمایت شده است، شامل یافتن ژن‌های ضد باکتری در خاک و رشد آنها در باکتری‌های دوستدار آزمایشگاه است. اما حتی این استراتژی نیز محدودیت هایی دارد. بیشتر آنتی‌بیوتیک‌ها از توالی‌های ژنتیکی مشتق شده‌اند که درون خوشه‌هایی از ژن‌های باکتریایی، معروف به خوشه‌های ژن بیوسنتزی، که به عنوان واحدی برای کد کردن مجموعه‌ای از پروتئین‌ها عمل می‌کنند، مشتق می‌شوند. اما این خوشه ها اغلب با فناوری های فعلی غیرقابل دسترسی هستند.

برادی می‌گوید: «باکتری‌ها پیچیده‌اند و فقط به این دلیل که می‌توانیم یک ژن را توالی‌بندی کنیم، به این معنی نیست که می‌دانیم چگونه باکتری‌ها آن را برای تولید پروتئین فعال می‌کنند.» هزاران و هزاران خوشه ژنی نامشخص وجود دارد، و ما تا کنون کشف کرده‌ایم که چگونه کسری از آنها را فعال کنیم.

مجموعه ای جدید از آنتی بیوتیک ها

برادی و همکارانش که از ناتوانی خود در باز کردن بسیاری از خوشه‌های ژن باکتریایی ناامید بودند، به الگوریتم‌ها روی آوردند. با جدا کردن دستورالعمل‌های ژنتیکی در یک توالی DNA، الگوریتم‌های مدرن می‌توانند ساختار ترکیبات آنتی‌بیوتیکی را که یک باکتری با این توالی‌ها تولید می‌کند، پیش‌بینی کند. سپس شیمیدانان آلی می توانند آن داده ها را گرفته و ساختار پیش بینی شده را در آزمایشگاه سنتز کنند.

ممکن است همیشه یک پیش بینی کامل نباشد. برادی می‌گوید: «مولکولی که ما به آن دست می‌یابیم احتمالاً، اما نه لزوماً، همان چیزی است که آن ژن‌ها در طبیعت تولید می‌کنند. “ما نگران نیستیم که دقیقا درست نباشد – ما فقط نیاز داریم که مولکول مصنوعی به اندازه کافی نزدیک باشد که به طور مشابه با ترکیبی که در طبیعت تکامل یافته عمل کند.”

همکاران فوق دکتری Zonggiang Wang و Bimal Koirala از آزمایشگاه Brady با جستجو در یک پایگاه داده توالی ژنتیکی عظیم برای یافتن ژن‌های باکتریایی امیدوارکننده‌ای که پیش‌بینی می‌شد در کشتن سایر باکتری‌ها نقش داشته باشند و قبلاً بررسی نشده بودند، شروع کردند. خوشه ژنی “cil” که هنوز در این زمینه مورد بررسی قرار نگرفته بود، به دلیل نزدیکی به سایر ژن های دخیل در ساخت آنتی بیوتیک ها متمایز بود. محققان توالی های مربوطه آن را به یک الگوریتم تغذیه کردند، که تعداد انگشت شماری از ترکیبات را پیشنهاد کرد که احتمالاً سیلندر تولید می کند. یکی از ترکیبات، که به درستی سیاژیسین نامیده می شود، یک آنتی بیوتیک فعال است.

سیلاژیسین به طور قابل اعتمادی باکتری های گرم مثبت را در آزمایشگاه از بین برد، به سلول های انسانی آسیبی نرساند، و (زمانی که از نظر شیمیایی برای استفاده در حیوانات بهینه شد) عفونت های باکتریایی را در موش ها با موفقیت درمان کرد. جالب توجه خاص، سیالژیسین در برابر چندین باکتری مقاوم به دارو قوی بود و، حتی زمانی که در برابر باکتری‌هایی قرار گرفت که به طور خاص برای مقاومت در برابر سیاژیسین رشد کرده بودند، این ترکیب مصنوعی غالب بود.

برادی، وانگ، کویرالا و همکارانش دریافتند که سیالژیسین با اتصال دو مولکول C55-P و C55-PP عمل می کند که هر دو به حفظ دیواره سلولی باکتری کمک می کنند. آنتی‌بیوتیک‌های موجود مانند باسیتراسین به یکی از این دو مولکول متصل می‌شوند، اما هرگز به هر دوی آن‌ها متصل نمی‌شوند و باکتری‌ها اغلب می‌توانند با کنار هم قرار دادن دیواره سلولی با مولکول باقی‌مانده، در برابر این داروها مقاومت کنند. این تیم مشکوک است که توانایی سیالژیسین برای آفلاین کردن هر دو مولکول ممکن است مانعی غیرقابل عبور ایجاد کند که از مقاومت جلوگیری می کند.

سیلاژیسین هنوز از آزمایشات انسانی دور است. در مطالعات بعدی، آزمایشگاه برادی سنتزهای بیشتری را برای بهینه‌سازی ترکیب و آزمایش آن در مدل‌های حیوانی در برابر پاتوژن‌های متنوع‌تر انجام می‌دهد تا مشخص کند که کدام بیماری‌ها ممکن است در درمان مؤثرتر باشد.

با این حال، فراتر از پیامدهای بالینی سیاژیسین، این مطالعه روشی مقیاس‌پذیر را نشان می‌دهد که محققان می‌توانند از آن برای کشف و توسعه آنتی‌بیوتیک‌های جدید استفاده کنند. برادی می‌گوید: «این کار نمونه‌ای بارز از آنچه که می‌توان در یک خوشه ژنی پنهان پیدا کرد است. ما فکر می‌کنیم که اکنون می‌توانیم تعداد زیادی از ترکیبات طبیعی جدید را با این استراتژی باز کنیم، که امیدواریم مجموعه جدید و هیجان‌انگیزی از نامزدهای دارویی را فراهم کند.»

– این بیانیه مطبوعاتی در ابتدا در وب سایت دانشگاه راکفلر منتشر شد

نوشته های مشابه

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد.