داروسازی

روشی جدید برای شناسایی پروتئین های متقابل در توسعه داروها

یک روش تجزیه و تحلیل برای تعاملات پروتئین-پروتئین با استفاده از بیوتینیلاسیون وابسته به مجاورت برای داروهای نسل بعدی

انتظار می رود که تجزیه کننده های پروتئین، که باعث تخریب پروتئین پروتئین های هدف می شوند، “داروهای نسل بعدی” باشند زیرا می توانند پروتئین های مرتبط با بیماری را از سلول ها حذف کنند. تجزیه کننده های پروتئین، مانند تالیدومید و مشتقات آن (داروهای تعدیل کننده ایمنی/IMiDs)، با اتصال به سربلون (CRBN)، که جزء مجموعه E3 یوبیکوئیتین لیگاز، یک آنزیم پروتئولیتیک است، باعث تخریب پروتئین های خاص می شوند. IMiDها به عنوان یک “چسب مولکولی” عمل می کنند و با جذب پروتئین های هدف به لیگاز یوبیکوئیتین E3 باعث تخریب پروتئین می شوند و به آنها القاء کننده پروتئولیتیک نوع چسب مولکولی می گویند. با توجه به موفقیت بالینی IMiDs، تجزیه کننده های پروتئینی چسب مولکولی به ترکیبات جذابی برای استفاده در مبارزه با بسیاری از بیماری ها تبدیل شده اند. علاوه بر این، کایمراهای هدف پروتئولیز (PROTACs)، که ترکیبات کایمریک متشکل از ترکیبی هستند که به لیگاز یوبیکوئیتین E3 (بایندر E3) مانند IMiDs و ترکیبی که به پروتئین هدف متصل می شود (بایندر هدف) متصل می شود، اکنون در حال توسعه هستند. انتظار می رود که توسعه PROTACها، هدف قرار دادن پروتئین هایی را که در گذشته هدف قرار دادن آنها توسط عوامل درمانی دشوار بوده است، امکان پذیر کند. بنابراین، تجزیه و تحلیل پروتئین‌هایی که با E3 یوبیکوئیتین لیگاز برهم‌کنش می‌کنند و القاء می‌شوند که تجزیه شوند، برای توسعه و کاربرد بالینی تجزیه‌کننده‌های پروتئین مهم است. در سال 2020، این گروه تحقیقاتی AirID (BirA اجدادی برای شناسایی بیوتین وابسته به مجاورت) را به عنوان یک آنزیم برچسب‌دار بیوتینیلاسیون وابسته به پروگزیمال و مفید برای تجزیه و تحلیل تعامل پروتئین-پروتئین توسعه دادند. از این رو،

در این مطالعه ما نشان دادیم که لیگاز یوبیکوئیتین E3 ذوب شده با AirID، مانند AirID-CRBN، می تواند پروتئین های هدف تجزیه کننده های پروتئین در سلول ها را بیوتینیله کند. علاوه بر این، ما نشان دادیم که غنی‌سازی پپتیدهای بیوتینیله با استفاده از پروتئین شبه آویدین تامابیدین 2-REV برای تجزیه و تحلیل برهم‌کنش‌های وابسته به تجزیه‌کننده پروتئین توسط طیف‌سنجی جرمی مفید است. با استفاده از این روش تجزیه و تحلیل، ما ZMYM2 (پروتئین نوع MYM انگشت روی 2) را به عنوان پروتئین هدف پومالیدومید، که یک مشتق تالیدومید است، شناسایی کردیم. علاوه بر این، پروتئین فیوژن ZMYM2-FGFR1 که باعث سرطان خون می شود نیز توسط پومالیدومید تجزیه می شود. نکته مهم، ما تأیید کردیم که این روش تجزیه و تحلیل را می توان برای تجزیه کننده های پروتئین شناخته شده مانند Indisulam و PROTACs استفاده کرد.

این روش تجزیه و تحلیل با استفاده از AirID می تواند برای تجزیه و تحلیل تجزیه کننده های پروتئینی مختلف که در آینده توسعه خواهند یافت، استفاده شود. در حال حاضر، تجزیه کننده های مختلف پروتئین به طور فعال برای بیماری های مختلف در حال توسعه هستند و برخی از آنها در حال حاضر در مرحله بالینی هستند. با این حال، با توجه به اثرات قوی تجزیه کننده های پروتئین، لازم است برهمکنش آنها با پروتئین هایی که قصد ایجاد عوارض جانبی ندارند، ارزیابی شود. در واقع، نتایج این مطالعه نشان داد که پروتئین های مختلف با لیگاز E3 به صورت وابسته به تجزیه کننده پروتئین تعامل دارند. بر اساس این نتایج، انتظار می رود که استفاده از این روش تجزیه و تحلیل منجر به روشن شدن مکانیسم عمل تجزیه کننده های پروتئین و ایجاد ترکیباتی شود که از عوارض جانبی جلوگیری می کند.

– این بیانیه مطبوعاتی توسط دانشگاه Ehime ارائه شده است

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد.