فرآیند شیمیایی که قبلاً توصیف نشده بود ممکن است راه ایمن‌تر و عملی‌تر را برای ایجاد سیکلوپروپان ارائه دهد
پارک دانشگاه، PA – ساختارهای شیمیایی به نام سیکلوپروپان ها می توانند قدرت را افزایش دهند و خواص بسیاری از داروها را به خوبی تنظیم کنند، اما روش های سنتی برای ایجاد این ساختار فقط با مولکول های خاصی کار می کند و به مواد بسیار واکنش پذیر – بالقوه انفجاری – نیاز دارد. اکنون، تیمی از محققان از ایالت پن، یک روش ایمن، کارآمد و عملی را برای ایجاد سیکلوپروپان‌ها بر روی طیف گسترده‌ای از مولکول‌ها با استفاده از یک فرآیند شیمیایی که قبلاً توصیف نشده بود، شناسایی و نشان داده‌اند. با توسعه بیشتر، روش جدید – که در مقاله منتشر شده در مجله Science توضیح داده شده است – می تواند نحوه رخ دادن این فرآیند مهم در طول توسعه و تولید دارو را تغییر دهد.
سیکلوپروپان ها یک ویژگی کلیدی در بسیاری از داروهایی هستند که در حال حاضر توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده تایید شده اند، از جمله داروهایی که برای درمان COVID-19، آسم، هپاتیت C و HIV/AIDs استفاده می شوند. این ساختارها می توانند قدرت دارو را افزایش دهند، توانایی آن را برای حل شدن در بدن تغییر دهند، تعامل آن با اهداف ناخواسته را به حداقل برسانند، و در غیر این صورت عملکرد را به خوبی تنظیم کنند. سیکلوپروپان ها حلقه ای از سه اتم کربن هستند که یک کربن به بقیه مولکول دارو و دو کربن دیگر به دو اتم هیدروژن متصل است.
رامش گیری، استاد شیمی در کالج علوم ابرلی در ایالت پن و رهبر تیم تحقیقاتی می‌گوید: سیکلوپروپان‌ها جزء ضروری بسیاری از داروها هستند و افزودن آن‌ها به داروها می‌تواند بخش مهمی از فرآیند کشف دارو باشد. تلاش‌های قبلی برای بهبود ایجاد سیکلوپروپان‌ها بر تغییر مسیر مکانیکی که بیش از 60 سال پیش واگذار شده بود متمرکز بود. ما از زاویه ای متفاوت به این موضوع پرداختیم و مسیری کاملاً جدید را شناسایی کردیم که ساده، عملی و به طور گسترده قابل اجرا است.»
روش جدید ساختار شیمیایی خاصی را روی ترکیباتی به نام آلکن – که در سنتز بسیاری از مولکول‌ها استفاده می‌شود – به سیکلوپروپان تبدیل می‌کند. این روش از «شیمی رادیکال» بهره می‌برد، که در آن مراحل میانی واکنش‌ها برخی از اتم‌های کربن را با الکترون‌های جفت‌نشده‌ای به نام رادیکال‌های آزاد باقی می‌گذارند که واکنش را به جلو می‌برند. این روش خاص از نور مرئی برای شروع واکنش استفاده می کند و از مواد شیمیایی رایج از جمله اکسیژن استفاده می کند.
روش‌های سنتی برای ایجاد سیکلوپروپان‌ها نیاز به مواد بسیار واکنش‌پذیر و سخت‌گیر دارند و باید تحت شرایط کنترل‌شده انجام شوند و ترکیبات حاصل اغلب ماندگاری بسیار کوتاهی دارند. این ترکیبات ناپایدار برای تولید یک ترکیب میانی در فرآیند به نام کاربن – یک اتم کربن بسیار واکنش پذیر با دو الکترون جفت نشده، حیاتی هستند. روش جدید به طور کامل واسطه کربن را دور می زند و الکترون های جفت نشده را یکی یکی به عنوان رادیکال تولید می کند.
گیری گفت: “تمامی مواد مورد استفاده در این مسیر به صورت تجاری در دسترس هستند یا به راحتی در آزمایشگاه ایجاد می شوند و نیازی به اقدامات احتیاطی خاصی ندارند و محصول نهایی را می توان برای مدت طولانی نگهداری کرد.” ما می‌توانیم در حالی که در معرض هوا با 10 درصد اکسیژن قرار می‌گیریم، همه مواد را با هم در یک مخلوط اضافه کنیم و در یک مرحله پیش می‌رود. واکنش به اندازه کافی ساده و ایمن است که ما حتی قصد داریم آن را به عنوان بخشی از یک آزمایشگاه شیمی در مقطع کارشناسی قرار دهیم.
یکی دیگر از کاستی های روش های سنتی این است که معمولاً با مولکول های پیچیده کار نمی کنند. به همین دلیل، سیکلوپروپان‌ها معمولاً در اوایل سنتز زمانی که مولکول پیچیده‌تر است نصب می‌شوند، اما مراحل زیر می‌تواند باعث باز شدن حلقه شود و تلاش‌های بعدی برای ساخت مشتقات مولکول مستلزم بازگشت به آن مراحل اولیه است. با استفاده از روش جدید، محققان با موفقیت انواع آلکن ها را با طیف وسیعی از پیچیدگی ها به سیکلوپروپان ها، از جمله ترکیبات دارویی مرتبط مانند استرون، پنی سیلین و ویتامین B تبدیل کردند.
جیری گفت: «ما کل محدوده پیچیدگی مولکولی را که ممکن است افراد در طول سنتز دارو با آن مواجه شوند، بررسی کردیم. در برخی موارد، روش‌های سنتی ممکن است بتوانند محصول نهایی مشابهی را توسعه دهند، اما در مراحل بسیار بیشتری. در موارد دیگر، روش‌های سنتی قادر به ایجاد این محصولات نیستند، زیرا آلکن‌های اولیه بسیار حساس یا بسیار پیچیده هستند. روش جدید نه تنها ایمن‌تر، کارآمدتر و کاربردی‌تر است، بلکه کاربردهای وسیع‌تری نسبت به روش‌های سنتی دارد.»
برخی از مواد تشکیل دهنده در واکنش را نیز می توان برای افزودن گروه های شیمیایی اضافی به محصول نهایی برای دستیابی به اهداف درمانی مختلف جایگزین کرد. یکی از مواد تشکیل دهنده واکنش نوعی ترکیب به نام متیلن است. صدها متیلن مختلف وجود دارد که به صورت تجاری در دسترس هستند، که هر کدام دارای یک گروه شیمیایی خاص است که آن را متیلن می‌کند و همچنین گروه‌های دیگری که متفاوت هستند و از نظر تئوری می‌توانند به عنوان سیکلوپروپان به آلکن اضافه شوند. محققان وسعت روش جدید را با استفاده از 19 ترکیب مختلف متیلن نشان دادند.
جیری گفت: «ایده استفاده از یک واکنش مبتنی بر نور مرئی و شیمی رادیکال برای تبدیل آلکن ها به سیکلوپروپان ها با استفاده از متیلن ها در ابتدا غیر منطقی به نظر می رسد، به همین دلیل برای ما بسیار مهم بود که این روش کاتالیزوری جدید را به طور کامل نشان دهیم. بینش کلیدی وارد کردن اکسیژن به واکنش بود که به ایجاد یک رادیکال کمک می کند که سپس با آلکن برهمکنش می کند. آزمایشگاه من واکنش‌های دیگری را مطالعه کرده است که از آلکن‌ها برای ایجاد رادیکال استفاده می‌کنند و به این فکر می‌کنند که آیا می‌توان همین ایده را برای ایجاد سیکلوپروپان نیز به کار برد.
در مرحله بعد، گیر و آزمایشگاهش قصد دارند این روش را به گونه ای افزایش دهند که از نظر صنعتی قابل دوام باشد.
او گفت: “با توسعه و افزایش مقیاس در آینده، این روش پتانسیل تغییر روش سیکلوپروپاناسیون آلکن ها را دارد که می تواند پیامدهای مهمی برای کشف، توسعه و ایجاد دارو داشته باشد.”
علاوه بر گیر، تیم تحقیقاتی در ایالت پن شامل پژوهشگر فوق دکتری، Dhruba Poudel، محقق فوق دکتری در زمان تحقیق، امریت پوکرل، محقق فوق دکتری در زمان تحقیق راج کومار تاک، و پژوهش فوق دکتری Majji Shankar است. موسسه ملی علوم پزشکی عمومی ایالات متحده و ایالت پن از این تحقیق حمایت کردند.
– این بیانیه مطبوعاتی توسط Penn State ارائه شده است